Aunque indiscutible en los clubes que defendió, Guillermo no tuvo el mismo éxito en la Selección Nacional Argentina. Su papel destacado en la campaña que llevó a Gimnasia y Esgrima La Plata cerca de un título sin precedentes en 1995, convenció a Daniel Passarella para ganarse un lugar en el equipo que disputó los Juegos Panamericanos de 1995, celebrados en la Argentina (en Mar del Plata). Así obtuvo a los 21 años la medalla de oro en los Juegos Panamericanos de 1995.

En la Selección Mayor, fue convocado en las Eliminatorias para el Mundial 1998. Al año siguiente se incorporó a la Selección local dirigida por Marcelo Bielsa para la Copa América de 1999; el buen momento de Boca durante ese período (que culminaría en un registro nacional de imbatibilidad) llevó a Boca a ser el club que más atletas dio a la Argentina ese torneo con seis jugadores: Barros Schelotto, Hugo Ibarra, Walter Samuel, Martín Palermo, Diego Cagna y Juan Román Riquelme.

En la primera fase era el titular, pero luego fue sustituido en tres partidos y acabó no siendo utilizado en los cuartos de final, cuando la albiceleste fue eliminada por su eterno rival Brasil. Schelotto todavía realizaría partidos esporádicos hasta su ultima aparición para Argentina, en 2002, totalizando apenas 10 partidos y cero goles para su país.





El 19 de abril de 2007 se anunció la rescisión de su contrato con Boca Juniors para firmar con el Columbus Crew de la Major League Soccer de los Estados Unidos un contrato por dos años.

Barros Schelotto hizo su debut en los Estados Unidos el 5 de mayo de 2007, entrando desde el banco de suplentes en el minuto 75 del partido que el Columbus Crew perdió contra el Kansas City Wizards por 1:0. El 12 de mayo de 2007 hizo su debut en casa en un partido contra el Chivas USA. El juego estaba empatado 1:1, y Schelotto hizo la asistencia para el gol del Crew. Barros Schelotto se convirtió rápidamente en un líder del equipo y favorito de los fanáticos del Columbus, ayudando a mejorar la temporada del Columbus. En la temporada 2007, lideró al equipo con 11 asistencias, además de 5 goles, en 22 partidos.

Guillermo tuvo una fuerte temporada de MLS en 2008, siendo elegido el jugador de la semana cuatro veces, jugador del mes una vez y anotando 19 asistencias y 7 goles durante la temporada regular. Fue premiado con el Major League Soccer MVP (Most Valuable Player, en español: Jugador más valioso) el 20 de noviembre de 2008. Barros Schelotto culminó su campaña 2008 en la MLS con un rendimiento de MVP en la Copa MLS 2008 que Columbus ganó por 3:1 ante el New York Red Bulls en el Home Depot Center el 23 de noviembre de 2008, con 3 asistencias de Barros Schelotto. Por su rendimiento en la temporada 2008 de la MLS, Barros Schelotto fue nombrado Sports Illustrated Latino's Sportsman of the Year. El 2 de diciembre de 2008, se convirtió en el primer Jugador Designado del Columbus Crew para la temporada 2009.

Una curiosidad en su paso por Estados Unidos es que sus compañeros se la 'cargan', por todos los títulos que ha ganado en Boca Juniors: «El día que yo llegué, mi técnico los juntó a todos y cuando me presentó, les dijo 'El tiene 16 títulos con Boca, ¡respeto!'».

El 16 de noviembre de 2010, la opción por Barros Schelotto no fue utilizada por el equipo, junto con varios otros veteranos del club, poniendo fin a su carrera en el Columbus Crew. Barros Schelotto fue elegido para participar en el «2010 MLS Re-Entry Draft» y se convirtió en agente libre en la Major League Soccer, cuando no fue seleccionado en dicho proyecto.


Una de las bases de la idolatría que le dispensa el público Xeneize es su participación en los Superclásicos. Si bien en sus primeros años no marcó mucho frente a River Plate, ni tampoco pudo destacarse jugando en el Monumental, sus picantes duelos con jugadores y cuerpo técnico rivales trascendieron el campo de juego. El siguiente es el listado de sus actuaciones más destacadas:

• Torneo Clausura 2000: Convierte su primer gol en un Superclásico. Fue en La Bombonera y el partido salió 1:1.
• Torneo Clausura 2001: Ingresa en los últimos diez minutos, con el partido estaba 2:0 a favor de Boca, le cometen un penal y convierte el 3:0.
• Torneo Clausura 2003: Disputado en la Bombonera, River iba ganando 2:0 y él convierte dos goles en el segundo tiempo para empatar el encuentro. Además, provoca la expulsión del entonces defensor de River, Martín Demichelis.
• Copa Libertadores 2004: En el partido de ida, coloca el centro que termina en gol de Rolando Schiavi, para que Boca Juniors gane en la Bombonera por 1:0. Durante los bochornosos sucesos provocados en el campo de juego, es provocado por el preparador físico de River, Gabriel Macaya, respondiendo con un puñetazo al rostro del directivo. Ya en el partido de vuelta en el estadio Monumental, con el encuentro en desventaja y también en inferioridad numérica, provoca la expulsión de Rubens Sambueza quedando ambos equipos con la misma cantidad de jugadores en cancha, además de la expulsión de parte del cuerpo técnico de River. Boca vence en los penales y llega a la final de la Copa, la cual perdería con el Once Caldas de Colombia.
• Torneo Clausura 2005: Convierte el 1:0 a los 14 minutos de partido, en que Boca ganaría más tarde 2:1 con gol de Marcelo Delgado. Ese partido es recordado por el retorno al primer equipo del Melli luego de un conflicto con el entonces director técnico Benítez.
• Torneo Clausura 2006: Ingresa en los últimos quince minutos con el partido 0:1. Provoca la expulsión de Cristian Tula tras una fuerte infracción y un penal cometido por Julio César Cáceres sobre el final del encuentro, que Martín Palermo convierte para igualar.

En total Guillermo Barros Schelotto, jugó 18 partidos oficiales frente a River, ganando 6, empatando 7 y derrotado en 5 oportunidades. Anotó 5 tantos en clásicos de AFA.