La historia se sitúa en la década de 1910, en una realidad muy parecida a la nuestra, pero en la que la alquimia es posible, practicada y vista como una ciencia, por lo que se debe obedecer sus principios. Trisha, la madre de Edward (Ed) y Alphonse (Al) Elric, muere de una enfermedad cuando ambos son niños. Ambos tienen un gran talento para la alquimia y deciden resucitarla usando la transmutación humana, una rama alquímica prohibida. En el intento, Ed y Al pagaron un enorme precio: Ed perdió su pierna izquierda y Al perdió su cuerpo, por lo que su hermano Ed, para que no muriera, sacrificó su brazo derecho y usó su propia sangre para escribir un circulo de transmutación en una armadura que habia cerca y así poder atar el alma de su hermano a la misma.
Tras ello, más decididos todavía a aprender la transmutación humana (esta vez para recuperar el cuerpo físico de Al y las extremidades de Ed), ambos hermanos se marchan para convertirse en Alquimistas nacionales, que es el nombre que reciben los alquimistas que sirven al Fuhrer. Su destino final es hallar la Piedra Filosofal, una misteriosa gema que se dice es capaz amplificar al infinito los poderes del alquimista y ademas de hacerlo, ignorar las reglas de la alquimia y su principio del intercambio equivalente: "El hombre no puede tener nada sin dar primero algo a cambio, para tener, algo de igual valor debe perderse; esta es la primera ley de la alquimia, la ley del intercambio equivalente"
Durante esta búsqueda encontrarán más de una aventura, enemigos y amigos sin saber en realidad cuál es cual.