Dave Mustaine siempre se ha caracterizado por realizar punzantes declaraciones, buscándose problemas con la mayoría de los ex-miembros de la banda, así como polemizando con bandas como Slayer o Metallica, su conflicto más largo y sonado. Mustaine creó Megadeth para vengarse de su despido de Metallica por parte de Lars Ulrich y James Hetfield, intentando adjudicarse algunas de las canciones de Metallica compuestas por él durante su periodo en la banda. En lo que respecta a Slayer, Mustaine atacó verbalmente al guitarrista de la banda, Kerry King, después de que éste dejase Megadeth para seguir con su carrera en Slayer, algo que a Mustaine no le agradó en absoluto. Sin embargo, King sólo permaneció en la banda durante unas pocas actuaciones antes de la grabación del álbum debut de Megadeth, Killing Is My Business... And Business Is Good!.
Otra polémica debido a declaraciones de Mustaine vino cuando éste, en un concierto en Irlanda del Norte, le dedicó una canción a la banda terrorista IRA, por lo que la banda tuvo que solicitar los servicios de un autobús a prueba de balas durante su gira por Irlanda. Mustaine diría luego que la canción iba dedicada a la gente que vendía camisetas con la expresión "la causa", diciendo Mustaine en aquel concierto: "Esta última es por La Causa".
En 2004, después de la reformación del grupo, Mustaine dijo que no tocarían nunca más en directo ciertas canciones por ser "anti-cristianas", con lo que se rumorea que Mustaine es un cristiano converso. Mustaine también estuvo a punto de cancelar conciertos en Grecia e Israel con bandas como Rotting Christ o Dissection debido a sus manifiestos anti-cristianos, lo que provocó la cancelación de dichos conciertos por las bandas afectadas.
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