A principios de 1983, Holmes estaba rodando la película Flesh Pond de Troy Benny en un estudio de Frisco cuando conoció a una de las actrices del film. Era Laurie Rose. Tenía 19 años y provenía de un pequeño pueblo de los alrededores de Las Vegas. En la galaxia estelar del porno se la promocionaba pomposamente como Misty Dawn, La Reina Anal Del Porno. Fue ella quien se convirtió en su segunda mujer.
John se alejó de las drogas por influencia de Laurie. Se quedaban mucho en casa y veían videos. Los fines de semana frecuentaban encuentros de intercambios de parejas y subastas. Hasta que en el verano de 1985, John dio positivo en el análisis del sida...
"Cuando volvió se reía de aquello. Cerramos la oficina y nos fuimos a la playa. Tocamos nuestras canciones favoritas, paseamos y hablamos. John me dijo que le parecía como si le hubiesen elegido para coger el sida por ser quien era, por cómo vivía. Se sentía como si fuera un ejemplo".



Pero sus preocupaciones se remediaron definitivamente el 13 de marzo de 1988 en un hospital de Sepúlveda (California). Sólo tenía 43 años de edad. La versión oficial atribuye la causa de su muerte a un cáncer de colon, pero en las mentideros de Hollywood la palabra "sida" corría de boca en boca. Un rumor que las últimas fotografías del actor (reproducidas incluso en publicaciones rosa como Hola!) parecen ciertamente certificar.
Pese a ello estos rumores nunca han sido confirmados. Es, simplemente, una verdad tácita. Su cuerpo fue incinerado, las cenizas esparcidas en el océano y la empañada leyenda de John Holmes pudo ingresar definitivamente en el panteón del star-system genital.



Sus últimas y agónicas películas fueron la coprodución italoamericana Cicciolina Number 1 ('86) de Riccardo Schicchi, donde un demacradísimo Holmes hace el amor con la por entonces polémica pornodiputada y una timorata Amber Lynn; Fiebre Del Viernes Noche ('86) de Charles De Santos, en compañía de Janney Robins o Lili Marlene, que fue estrenada póstumamente y The Devil And Mr. Holmes ('87), donde formó pareja con una de las grandes estrellas europeas, Karin Schubert. Añadir también Let Me Count The Lays ('88 )que contiene la primera y única entrevista con John Holmes, hasta ese momento inédita.
La suya fue sin duda una muerte simbólica, pues certificó también el ocaso de toda una época y de una concepción del negocio del porno más libre, simple e ingenua. En una industria donde las estrellas femeninas -salvo honrosas excepciones- deben exprimir al máximo su físico en una exigua carrera contra el tiempo, John Holmes se convirtió en un excepcional corredor de fondo. Desapareció poniendo fin a una carrera que se prolongó por espacio de más de veinte años de intensa dedicación -la más larga y prolífica de la historia de la pornografía mundial- y en la que aseguraba haber protagonizado un total de 2.274 "trabajos" ante las cámaras en los que folló con dos generaciones de intérpretes femeninas, incluyendo las más curtidas veteranas.