Johnny volvió al cine en 1990 con dos trabajos que despertaron la atención de la crítica: el de Cry-Baby y, sobre todo, el de Eduardo Manostijeras. Su entrañable papel en el film de Tim Burton lo situó entre los artistas más deseados de Hollywood. Depp volvió a colaborar con Burton en otras tres películas: Ed Wood, Sleepy Hollow y, más recientemente, Charlie y la fábrica de chocolate.

Tras el éxito de Eduardo Manostijeras, Johnny siguió sorprendiendo a crítica y público con su buen hacer en títulos como Benny & Joon, ¿A quién ama Gilbert Grape? o Dead Man. Incluso fue nombrado mejor actor de su generación por su actuación en Donnie Brasco, donde compartía protagonismo con Al Pacino.