Años después de hacerse con Stilwater, los Third Street Saints han pasado de ser una banda callejera a una reconocida marca: zapatillas Saints, bebidas energéticas Saints y muñecos cabezones Johnny Gat, todo disponible en tu tienda más cercana.

Los Saints son los reyes de Stilwater, pero su popularidad no ha pasado desapercibida. El Sindicato, una legendaria hermandad criminal con peones en juego alrededor del mundo, ha puesto su ojo en los Saints y exige tributos. Negándote a arrodillarte ante el Sindicato, tomas el vuelo a la que una vez fuera una orgullosa urbe, Steelport, ahora convertida en una peligrosa ciudad del pecado bajo el control del Sindicato.

Haz paracaidismo en tanque, solicita un ataque guiado por satélite sobre una banda de luchadores mejicanos y defiéndete de una fuerza militar altamente entrenada usando solamente un juguete sexual en los escenarios más extravagantes que jamás hayas visto para empezar una guerra que hará arder Steelport en llamas. Prepárate.